L’hiver dernier, j’ai enseigné le cours avancé d’analyse de données de survie des programmes d’épidémiologie de l’université Laval (EPM-8007 – Concepts avancés en modélisation statistique II). La majorité des concepts associés à l’analyse de ce type de données m’étaient déjà assez familiers, mais je dois avouer que j’ai dû approfondir ma connaissance de certaines notions pour être en mesure de bien les enseigner. L’une de ces notions est l’analyse des risques compétitifs, ou risques concurrents. À travers ce court texte, je vous fais part de ce que j’ai appris sur le sujet.
D’abord, qu’est-ce qu’un risque compétitif? En analyse de survie, le concept de risques compétitifs est défini comme étant la situation où un autre événement se produit et s’oppose à la survenue de l’événement étudié ou altère fondamentalement la probabilité d’occurrence de l’événement d’intérêt. Par exemple, si on s’intéresse à la survenue d’un événement cardiovasculaire, alors le décès par une cause non cardiovasculaire serait un risque compétitif à l’événement d’intérêt[1].
Il existe plusieurs approches pour analyser les temps de survenue de l’événement d’intérêt en présence de risques compétitifs, dont les deux principales sont :
– Utiliser un modèle de Cox ordinaire et considérer les temps de survenue de l’événement d’intérêt comme censurés à droite au moment de l’occurrence d’un risque compétitif;
– Utiliser l’approche de Fine et Gray (Fine J. P. et Gray R. J., 1999).
Modèle de Cox avec censure à droite des risques compétitifs
Conceptuellement, la première approche est très simple. Elle consiste simplement à faire comme si les individus pour qui le risque compétitif s’est produit étaient encore à risque de l’événement d’intérêt. Le temps avant la survenue de l’événement d’intérêt est considéré comme censuré à droite au moment de l’occurrence du risque compétitif, parce qu’on ne sait pas quel aurait été le moment exact de la survenue de l’événement d’intérêt. On sait uniquement que ce temps est plus grand que celui avant la survenue du risque compétitif.
Contrairement à ce qui est parfois véhiculé, cette façon de faire n’est pas nécessairement incorrecte. Notamment, les valeurs exponentielles des paramètres d’un tel modèle de Cox peuvent s’interpréter comme étant des « cause-specific hazard ratios », que je traduirais en français comme étant les rapports de taux instantanés spécifiques à l’événement d’intérêt, sans effectuer d’hypothèse additionnelle (Bakoyannis G. et Touloumi G., 2012). Cette quantité représente le rapport de taux de l’occurrence de l’événement d’intérêt pour un instant infiniment court parmi les sujets n’ayant ni eu l’événement d’intérêt ni le risque compétitif (Austin, P. C et coll., 2016). L’une des principales limites de cette approche est qu’elle ne permet pas un lien direct avec l’incidence de l’événement d’intérêt (Austin P. C. et Fine J. P., 2017). En effet, il peut par exemple survenir des situations où une covariable n’est pas associée avec le taux instantané de l’événement d’intérêt, alors qu’elle est associée avec une réduction de son incidence (Austin, P. C et coll., 2016). Une telle situation pourrait survenir parce que la covariable serait associée à une augmentation de la survenue du risque compétitif, ce qui contribuerait indirectement à réduire l’occurrence de l’événement d’intérêt (Austin, P. C et coll., 2016). Une seconde limite de l’utilisation du modèle de Cox avec censure à droite des risques compétitifs est que cette approche ne permet pas d’estimer adéquatement des courbes d’incidence cumulée (Bakoyannis G. et Touloumi G, 2012).
Modèle de Fine et Gray
L’approche de Fine et Gray contourne ces limites en s’intéressant à un taux d’événement directement lié à l’incidence de l’événement d’intérêt. Conceptuellement, cette approche vise à calculer le taux de l’événement d’intérêt pour un instant infiniment court parmi les personnes qui n’ont pas eu l’événement d’intérêt ainsi que parmi celles qui ont eu le risque compétitif et qui auraient encore été suivies si elles n’avaient pas eu l’événement d’intérêt. Autrement dit, les personnes qui ont eu le risque compétitif sont considérées comme si elles étaient toujours susceptibles d’avoir l’événement d’intérêt pour une certaine période de temps, correspondant au temps de suivi qu’il leur aurait resté en absence d’événement. Toutefois, on sait bien que de telles personnes ne sont pas réellement à risque de l’événement d’intérêt, et donc, aucun événement ne survient chez celles-ci. Il s’en suit une interprétation des paramètres du modèle qui peut être perçue comme non intuitive (Austin, P. C. et Fine, J. P., 2017).
Malgré cet inconvénient, le modèle de Fine et Gray a l’avantage de faire un lien direct avec l’incidence de l’événement d’intérêt. Si une covariable est associée positivement avec le taux estimé par le modèle de Fine et Gray, on peut en déduire que cette covariable est également associée positivement avec l’incidence, bien qu’on ne puisse pas déterminer directement l’amplitude de cette dernière association (Austin, P. C et coll., 2016; Austin, P. C. et Fine, J. P., 2017). Par ailleurs, le modèle de Fine et Gray permet d’estimer correctement la fonction d’incidence cumulée.
Conclusion
Alors, quelle approche choisir pour analyser des données de survie en présence de risques compétitifs? La réponse à cette question n’est pas simple. Austin et coll. (2016) fournissent les recommandations suivantes :
- Si l’objectif de l’analyse est d’estimer l’effet d’une exposition ou de covariables sur la survenue de l’événement d’intérêt, le modèle de Cox avec censure à droite des risques compétitifs est à privilégier en raison de l’interprétation plus intuitive des paramètres du modèle.
- Si l’objectif de l’analyse est d’estimer une fonction d’incidence cumulée, une incidence ou d’élaborer un modèle prédictif (pronostique), alors le modèle de Fine et Gray est préférable.
Dans certaines circonstances, les deux modèles peuvent également être considérés pour apporter de l’information complémentaire. Cette recommandation est d’ailleurs celle de Latouche et coll. (2013) qui soulignent qu’une compréhension complète de la dynamique de survenue des événements requiert d’utiliser les deux modèles simultanément.
À titre de conclusion, il est important de noter que, bien que les deux approches présentées ici soient parmi les plus populaires, elles ne sont pas les seules qui soient utilisées. Certaines approches ad hoc non valides sont souvent rencontrées, par exemple exclure de l’analyse les individus ayant eu le risque compétitif (Brock et coll., 2011). Les modèles multi-états représentent quant à eux une alternative pertinente, bien que plus complexe, pour obtenir une vision d’ensemble de la dynamique des différents types d’événements. Une revue de ce type de modèles est effectuée par Putter et coll. (2007).
Denis Talbot
Références :
- Austin, P. C., et Fine, J. (2017). Practical recommendations for reporting Fine?Gray model analyses for competing risk data. Statistics in medicine, 36(27), 4391-4400.
- Austin, P. C., Lee, D. S., et Fine, J. P. (2016). Introduction to the analysis of survival data in the presence of competing risks. Circulation, 133(6), 601-609.
- Bakoyannis, G. et Touloumi, G. (2012). Practical methods for competing risks data: A review. Statistical Methods in Medical Research, 21(3), 257-272
- Brock, G. N., Barnes, C., Ramirez, J. A. et Myers, J. (2011). How to handle mortality when investigating length of hospital stay and time to clinical stability. BMC medical
research methodology, 11(1), 144.
- Fine, J. P. et Gray, R. J. (1999). A proportional hazards model for the subdistribution ofa competing risk. Journal of the American statistical association, 94(446), 496-509.
- Latouche, A., Allignol, A., Beyersmann, J., Labopin, M. et Fine, J. P. (2013). A competingrisks analysis should report results on all cause-specific hazards and cumulative
incidence functions. Journal of clinical epidemiology, 66(6), 648-653.
- Putter, H., Fiocco, M. et Geskus, R. (2007). Tutorial in biostatistics: competing risksand multi-state models. Statistics in medicine, 26(11), 2389-2430.
[1] On parle parfois d’un risque semi-compétitif lorsque l’occurrence d’un des événements prévient la survenue de l’autre, mais que cette relation n’est pas réciproque. Par exemple, la survenue d’un événement cardiovasculaire ne prévient pas l’occurrence du décès. On pourrait donc dire être en présence de risques semi-compétitifs. Cette terminologie m’apparaît toutefois peu fréquemment utilisée.
